清末，沧州的乡下郎中喜来乐经常以奇招怪法治病救人，本与世无争，京城的靖王爷的格格得了重病被太医王天和公布为绝症，靖王爷亲信鲁正明将喜来乐拉到京城为格格治病，喜来乐用裸体熏浴法将牙关紧闭、汤水不进的格格救活，赢得靖王爷称赞，但却引起王太医切齿的嫉恨，于是千方百计对喜来乐加以谋害。喜来乐本来就恋着在沧州开饭馆的情人，
年轻漂亮的寡妇赛西施，更不愿在京城这是非之地与王太医纠缠，他几番谢绝靖王爷挽留美意，靖王爷和鲁正明用计终于将他留在京城，并把他设在沧州的 一笑堂 搬到京城来开业。在京城，喜来乐先是屡屡以偏方怪招儿疗治好各类病人的疑难杂症，令京城人大开眼界，赢得神医的美誉，后又进皇宫以妙方给珍妃瞧好了杖伤，得到皇上的赏识。这更叫嫉贤妒能的王太医寝食难安，他派人火烧了刚刚建好的 一笑堂 ，听说喜来乐葬身火海，王天和不免又自我良心折磨，跪在菩萨面前忏悔。不料喜来乐阴差阳错的逃离了火场，王天和杀心愈切，屡屡在慈禧太后面前诬陷喜来乐，喜来乐不得不与王天和展开一番又一番的周旋较量，虽然他以自己独特的狡黠一次又一次地躲闪过王天和的暗算，但他仍苦恼不已，同是行医人，为什么如此苦苦相煎？
为让喜来乐踏踏实实的呆在京城为自己瞧病，靖王爷让人把赛西施的饭馆 食为天 也搬到京城 一笑堂 对面，惹得本来就吃赛西施醋的喜来乐老婆胡氏很是烦恼，她想了种种招数整治花心的喜来乐和衷情于老公的赛西施，瞧病时妙点子不绝的喜来乐，在胡氏面前却无计可施，甘当 气管炎 的角色。
本来对中医不屑一顾的德国医生史密斯，看到喜来乐奇希罕怪但又是颇有奇效的治病法儿，目瞪口呆。而喜来乐瞅见史密斯拿着刀剪锯钳给人开膛破肚时也是瞠目结舌，这一中一西两个郎中争着吵着竟成了朋友，到后来喜来乐陷入绝境时，史密斯还真搭救了他一命
喜来乐虽然是个乡下土郎中，可也是个忧国忧民的主儿，他恨日本人在甲午海战中杀了那么多的中国人，日本公使找他瞧病，他极尽捉弄手段。中堂李鸿章找他瞧病，他却将刚刚签订了 马关条约 ，割让了台湾的李鸿章着实讥讽了一通，惹得李鸿章大怒，几乎要了他的性命
喜来乐的徒弟德福为在相好的姑娘面前显白，竟穿着皇上赐给 师傅的黄马褂跑到前门大街乱逛，王天和借题发挥，以欺君之罪将喜来乐师徒二人打入死牢。慌了神的胡氏只得找赛西施商量营救事宜，赛西施冒险混进顺天府大牢，让喜来乐感动得一把鼻涕一把泪，发誓只要能活着出去，就立即将赛西施明媒正娶迎回家为妾，赛西施后又闯入刑部大堂，通过早年在沧州曾被喜来乐搭救、后科考为进士在刑部当官的田魁，将喜来乐师徒营救了出来。但是一到了胡氏面前，喜来乐怎么也不敢开口提娶赛西施为妾的事儿，这让满怀希望的赛西施十分伤感。有意于赛西施的田魁向赛西施献殷勤，赛西施赌气说要嫁给田魁，急得喜来乐百爪挠心。靖王爷出面当媒人，命令胡氏同意喜来乐取赛西施为妾，不料胡氏宁死不服，靖王爷这才领教胡氏的利害，狼狈而退。赛西施一气之下，关了饭馆，与田魁定了终身，喜来乐大为失落、伤心。
盛夏，沧州一带闹瘟疫，灾民大量病死，朝廷派王太医为钦差前去督办，王太医与沧州药霸孟庆和狼狈为奸，贪污药银，购置低劣草药，再加上灾民四处流浪，瘟疫东边消了西边又起，久不能复旨。喜来乐随靖王爷到沧州，他采用井泡草药法，不论灾民游荡到哪儿，都得喝水，只要喝井水就能治病，很快将瘟疫控制，王太医自叹不如，嫉恨越发利害，杀心越发强烈。
戊戌变法失败，鲁正明作为变法死党，自杀未遂，气息奄奄，朝廷命喜来乐救活鲁正明，意图追查同党，鲁正明怕自己受不了酷刑挖出暗中支持变法的靖王爷，求喜来乐将自己药死，喜来乐陷入极度矛盾之中，他最终还是给鲁正明下了死药，随即被王太医指为变法乱党，再次被押进刑部死牢。田魁为讨好慈僖太后和王太医，决心出卖自己的救命恩人，将喜来乐判为死刑。已经预备与田魁举办结婚典礼的赛西施怒斥田魁忘恩负义，离他回到沧州。要害时刻，胡氏将下毒药毒死鲁正明的罪名揽在自己身上，替喜来乐赴了九泉，临死前，她将老公和全部的家业托付给了赛西施
民国初年，发配到黑龙江的喜来乐与赛西施一家人回到阔别十数年的京城。老年的王天和得了怪病，已经是气息奄奄，伴随王天和数十年的卢忠肯求喜来乐救其一命。喜来乐出于仁义，怀着复杂的心情为王天和开了救命的药方子。但是，当王天和知道是喜来乐开的药，他无颜吞咽被自己追杀、陷害了几十年的喜来乐的救命药，将药罐打翻在地，羞愧愤怒地死去。 一笑堂 和 食为天 重新开张，生意红红火火，历经磨难后，喜来乐和赛西施露出了发自内心的微笑。

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